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Noduli Tiroidei

NODULI TIROIDEI

Sono una patologia molto comune.

Come già ricordato, possono essere singoli o multipli (gozzo multinodulare).

L’ecografia ne precisa i caratteri strutturali e indica se sono solidi o liquidi. Mediante la scintigrafia, possono essere distinti in caldi (cioe’ identificati come aree di iperconcentrazione del tracciante: in questo caso e’ possibile un ipertiroidismo) o freddi (cioe’ formati da tessuto non funzionante, che non capta il tracciante).

E’ necessario verificare la funzionalità tiroidea con il dosaggio di FT3, FT4 e TSH. Utile anche (almeno una volta) la determinazione degli anticorpi TGA e TPO per valutare se vi e’ una tireopatia autoimmune associata.

E’ fondamentale  l’agoaspirato dei noduli tiroidei sospetti per poter effettuare un esame citologico.

E’ da rilevare peraltro che la netta maggioranza delle formazioni nodulari tiroidee, che sono molto frequenti nella popolazione, e’ di natura benigna.

Sia i noduli singoli che i noduli nell’ambito di un gozzo multinodulare vanno studiati e sorvegliati per il raro ma possibile sviluppo di neoplasie; a questo riguardo sono importante il controllo ecografico periodico (per evidenziare se c’e’ un aumento volumetrico dei noduli o di un nodulo nel tempo e per valutarne le caratteristiche strutturali) e l’esame citologico da agoaspirato.

L’insieme di questi elementi consente di identificare i pazienti da indirizzare ad un trattamento chirurgico.

Comunque, anche i tumori differenziati della tiroide (nelle loro varianti papillare e follicolare) opportunamente trattati (tiroidectomia totale, successiva eventuale radicalizzazione con radioiodio, adeguata terapia medica con L-tiroxina e opportuni controlli periodici) hanno una prognosi solitamente buona.

Se il nodulo e’ freddo e viene diagnosticato citologicamente come benigno, si puo’ fare terapia medica con levotiroxina per tentare di ridurne il volume e di evitarne l’aumento, attraverso la soppressione farmacologica del TSH, con le cautele già espresse sopra, mantenendo comunque FT3 e FT4 nella norma. I risultati vengono controllati clinicamente e con l’ecografia. Se il nodulo non si riduce, ma aumenta sotto terapia, e’ indicato un nuovo controllo dell’esame citologico da agoaspirato e il possibile avvio chirurgico.

Nel caso di noduli caldi iperfunzionanti, la terapia e’ quella dell’ipertiroidismo. Oltre alla terapia medica, viene considerato anche il trattamento chirurgico (da attuarsi dopo avere normalizzato FT3 e FT4 con la terapia medica) o quello con radioiodio (per inattivare funzionalmente il tessuto iperfunzionante)

Nei noduli cistici (liquidi), si puo’ anche tentare (dopo l’esame citologico, che va fatto comunque per documentarne la benignità) lo svuotamento con agoaspirato e la eventuale sclerotizzazione mediante alcoolizzazione.

Criteri di sospetto di noduli tiroidei :

      1. Nodulo UNICO vs gozzo multinodulare ( superato )
      2. Nodulo FREDDO alla scintigrafia
      3. Nodulo ad ecostruttura IPOECOGENA
      4. Nodulo SOLIDO
      5. Nodulo a MARGINI SFUMATI
      6. Presenza di MICROCALCIFICAZIONI interne
      7. Pattern vascolare doppler di tipo INTRANODULARE
      8. More TALL THAN WIDE SHAPE

Questi sono tutti criteri di sospetto che indirizzano il medico verso l’esecuzione di

un agoaspirato sul nodulo tiroideo e che cercano quindi di restringere il range di possibili noduli da sottoporre a tale esame. Questi criteri valgono sia per il gozzo nodulare che per quello multinodulare ma nessuno rappresenta il

gold standard e l’assenza dei suddetti non esclude affatto la possibilità di

 

reperimento di neoplasie in noduli meno sospetti. Sono infatti descritti e personalmente ritrovati in agoaspirati , tumori tiroidei maligni in gozzi multinodulari apparentemente non sospetti o in noduli caldi.

NODULI TIROIDEI: le dimensioni del problema:

  • Prevalenza dei noduli palpabili: 3-7 % della popolazione generale
  • Prevalenza fino al 50% della popolazione da studi ecografici e rilievi autoptici
  • Piu’ comuni nelle persone anziane, nelle donne, nelle aree di carenza iodica, in persone esposte a radiazioni

Il problema clinico e’:

  •  escludere la presenza di lesioni tiroidee maligne (circa 5 % dei noduli)
  • identificare  alterazioni funzionali tiroidee
  • identificare i noduli che causano sintomi compressivi

PATOLOGIA NODULARE DELLA TIROIDE

Il riscontro di NODULI TIROIDEI e’ molto frequente nella popolazione, specie femminile.

Solo una piccola percentuale dei noduli tiroidei risultano essere neoplastici, ma la loro identificazione e’ importante perche’ un adeguato trattamento consente una guarigione completa nella maggior parte dei casi.

La diagnosi dei noduli tiroidei si avvale di:

  • Valutazione clinica
  • Dosaggio degli ormoni tiroidei e del TSH nel sangue, per verificare la funzionalità tiroidea, e di altre sostanze utili alla diagnosi  (anticorpi anti-tiroide, calcitonina).
  • Ecografia tiroidea: permette di stabilire le dimensioni, la struttura (solida o liquida) e il grado di vascolarizzazione dei noduli e di controllarli nel tempo.
  • Scintigrafia tiroidea: utile in casi selezionati, quando gli esami pongono il sospetto di un nodulo iperfunzionante.
  • Agoaspirato di un nodulo tiroideo sotto guida  ecografica: permette di prelevare alcune cellule dal nodulo per sottoporle ad esame  citologico e  chiarirne la natura.

Però:

  • L’uso diffuso dell’ecografia ha portato a riconoscere un grande numero di noduli tiroidei non rilevati clinicamente
  • L’incidenza di esami citologici sospetti per neoplasia in questi noduli e’ simile a quella rilevata nei noduli palpabili (circa il 5 %)
  • Il rischio di neoplasie non e’ diverso nei noduli singoli rispetto ai gozzi    multinodulari
  • Non c’e’ un cut-off dimensionale valido e d’altra parte il trattamento dei   tumori di piccole dimensioni e’ clinicamente importanti

E’ necessario definire dei criteri che aiutino ad identificare i noduli tiroidei da sottoporre ad esame citologico da agoaspirato.

Fattori che aumentano il rischio di malignità dei noduli tiroidei:

  • Storia di irradiazione al collo
  • Storia familiare di MEN2 o MTC
  • Età <20 anni o >70
  • Sesso maschile
  • Nodulo in fase di crescita
  • Consistenza dura, fissità
  • Adenopatie cervicali
  • Disfonia, disfagia, dispnea, tosse   secca
  • Paresi di una corda vocale

…ma l’assenza di sintomi non esclude una neoplasia differenziata della tiroide

CRITERI DI SOSPETTO

  • Nodulo UNICO vs gozzo multinodulare ( superato )
  • Nodulo FREDDO alla scintigrafia
  • Nodulo ad ecostruttura IPOECOGENA
  • Nodulo SOLIDO
  • Nodulo a MARGINI SFUMATI
  • Presenza di MICROCALCIFICAZIONI interne
  • Pattern vascolare doppler di tipo INTRANODULARE
  • More TALL THAN WIDE SHAPE
  • Inutile CUT-OFF DIMENSIONALE

Raccomandazioni-chiave su quando praticare US-FNAB (da Linee-guida  sui noduli tiroidei – AACE, 2006)

  • In tutti i noduli clinicamente sospetti (duri, fissi, in crescita, associati a disturbi locali, disfonia e a linfoadenopatie)
  • in tutti i noduli in pazienti sottoposti a irradiazione del collo o con storia di ca. tiroideo familiare
  • in base all’aspetto ecografico: In tutti i noduli ipoecogeni, con margini irregolari, microcalcificazioni, vascolarizzazione intranodulare caotica, aspetto “piu’ alto che largo”, indipendentemente dalle dimensioni.

 Nei pazienti con noduli tiroidei, valore del TSH e positività della ricerca degli autoanticorpi anti-tiroide sono, assieme alla giovane età, fattori di rischio indipendenti per il cancro 

Con un’analisi di regressione logistica multivariata, questi colleghi cagliaritani hanno dimostrato che tanto la presenza di autoanticorpi, quanto un aumentato valore del TSH rappresentano fattori di rischio indipendenti per la malignità di un nodulo tiroideo.

Lo studio, retrospettivo, ha rivalutato i dati di oltre 2000 pazienti che erano stati sottoposti a FNA per la presenza di un nodulo tiroideo e per i quali erano anche disponibili i risultati della ricerca degli anticorpi anti-tiroidei (TPOAb e TgAb) e dei livelli di TSH. La citologia è stata classificata come benigna (classe II), indeterminata (classe III), e sospetta o maligna (classe IV). In 301 di questi era disponibile anche il riscontro istologico.

Questi i risultati.

  • Rispetto ai pazienti con negatività della ricerca autoanticorpale tiroidea, in quelli con noduli tiroidei e positività anticorpale vi è stata maggiore prevalenza di risposte citologiche di classe IV (14.2% vs 6.8%, p < 0.001) e classe III (23.5% vs 17.1%, p < 0.001).
  • Laddove era disponibile la risposta istologica, vi è stata la conferma del dato, con aumento della prevalenza di cancro nei pazienti con anticorpi (p < 0.05) e in quelli con diffusa infiltrazione linfocitaria tiroidea (p < 0.05).
  • È interessante notare che la prevalenza di neoplasie osservate negli operati con noduli di classe III è stata sorprendentemente e inspiegabilmente bassa in quelli con anticorpi rispetto a quelli senza (1/20 = 5% vs 34/67 = 50.7%, p < 0.001).
  • Un aumento dell’OR per malignità è risultato indipendentemente correlato a

o positività per la ricerca autoanticorpale (OR 2.21, IC95% 1.49-3.29, p < 0.0001), con queste specifiche:

    • positività per TPOAb OR 2.15, IC95% 1.42-3.25, p < 0.0001)
    • positività per TgAb OR 1.67, IC95% 1.05-2.67, p < 0.05)

o valori di TSH > 1.0 μUI/mL (OR 1.95, IC95% 1.01-3.76, p < 0.05)

o giovane età (10-29 anni: OR 2.09; IC95% 1.02-4.26, p < 0.05).

Boi F, et al. Both thyroid autoimmunity and increased serum TSH are independent risk factors for malignancy in patients with thyroid nodules. J Endocrinol Invest 2013, 36: 313-20.

Diagnosi citologica su FNAB    (da Linee-guida  sui noduli tiroidei – AACE, 2006)

  •  Campioni sufficienti per una diagnosi: referto citologico:
    •  Negativo (Benigno)
    • Positivo (Maligno)
    • Sospetto (indeterminato)
  •  Campioni insufficienti per diagnosi :  10-20 % Cellule schiumose, fluido cistico, sangue.
    • Sensibilità: 80% (65-98) (paziente con malattia che ha test positivo)
    • Specificità:  92% (72-100) (paziente senza malattia con test negativo)
    • Valore predittivo positivo: 75% (50-96) (test positivo e istologico positivo)
    • Falsi negativi: 5% (1-11) (FNAB negativo, ma istologia positiva)
    • Falsi positivi: 5%  (0-7) (FNAB positivo, ma istologia negativa)

AZIONI DA INTRAPRENDERE  NEI NODULI TIROIDEI in base a FNAB

  • FNAB Positivo ( THY 4, 5 ): chirurgia
  • FNAB Negativo (benigno, THY 2 ): follow-up con o senza terapia con l-T4 (vd. criteri)
  • FNAB Indeterminato ( THY 3 ) : nel 20 % di questi casi, l’istologia risulta positiva per malignità. Si consiglia intervento chirurgico.
  • FNAB non diagnostico: ripetere l’esame, avendo cura di aspirare anche le porzioni periferiche della lesione; la reaspirazione porta ad un campione diagnostico nel 50% dei casi. Se rimane non diagnostico, si consiglia intervento.
E’ comunque consigliabile il follow-up (clinico ed ecografico) delle formazioni citologicamente “benigne”.

Se un nodulo presenta  caratteristiche cliniche sospette o cresce (anche se FNAB negativo), l’indicazione e’ chirurgica

Tumori della tiroide

Forme differenziate :

  • ca. papillifero (70-80%): frequenti metastasi linfonodali, crescita lenta: ottima prognosi
  • ca. follicolare (15-25%): diffusione ematica (polmone, ossa)
  • ca. midollare (5-10%): markers calcitonina (fissa Ca++ nelle ossa), familiare o sporadico, associato o no ad altre neoplasie endocrine (MEN), gene RET: diffusione linfonodale ed ematica

Marker  post-tiroidectomia: tireoglobulina

  • Forme indifferenziate: ca. anaplastico

TERAPIA TSH-SOPPRESSIVA NEL GOZZO UNI o MULTINODULARE NORMOFUNZIONANTE

SCOPO: ridurre il volume dei noduli  (citologicamente benigni) e prevenire la comparsa di nuovi noduli.

Una riduzione significativa (>50%) si ottiene solo nel 20% dei casi. L’effetto e’ maggiore nei noduli piccoli, colloidi e nelle zone di carenza iodica.

  • Piu’ frequentemente  si ottiene di bloccare la ulteriore crescita del nodulo.

Possibili effetti avversi: l’ipertiroidismo subclinico (completa soppressione del TSH, <0.1 μU/ml) si associa a riduzione della densitàossea nella donna in post-menopausa ed a maggiore incidenza di fibrillazione atriale negli anziani.

Candidati al trattamento:  pazienti con  TSH>1 μU/ml, noduli non voluminosi (<2.5 cm), età giovane (donne in pre-menopausa, uomini<60 anni) senza malattie cardiovascolari.

 

Mantenere il TSH tra 0.2-0.6 μU/ml. Se il nodulo si riduce, o non cresce

 

continuare la terapia; se il nodulo cresce nonostante la terapia, consigliato trattamento chirurgico.

Agoaspirato e Tumori Tiroidei

Agoaspirato e Tumori Tiroidei

I tumori tiroidei sono causati da un anomalo sviluppo di cellule neoplastiche all’interno della tiroide . Si dividono in forme differenziate (carcinoma papillare, carcinoma follicolare  e carcinoma midollare) ed in forme indifferenziate, più aggressive ma molto più rare  (carcinoma anaplastico).

Fattori che aumentano il rischio di malignita’ dei noduli tiroidei:

  • Storia di irradiazione al collo
  • Storia familiare di MEN2 o MTC
  • Eta’ <20 anni
  • Nodulo in fase di crescita
  • Consistenza dura, fissita’
  • Adenopatie cervicali
  • Disfonia, disfagia, dispnea, tosse secca
  • Paresi di una corda vocale

CAUSE e FATTORI DI RISCHIO: anche se la causa del tumore alla tiroide è  in gran parte sconosciuta, esistono fattori di rischio per il suo sviluppo, tra cui spicca una pregressa esposizione del collo a radiazioni ionizzanti durante l’infanzia; dato confermato dall’incidente nucleare di Chernobyl.

Secondo alcuni autori, l’incidenza di questa patologia è più elevata nelle zone in cui si ha una carenza di iodio.

Una serie di malattie è stata chiamata in causa nello sviluppo del tumore tiroideo, anche se ad ora i dati i letteratura sono controversi: la tiroidite di Hashimoto (una malattia comune in cui il sistema immunitario attacca la ghiandola tiroidea); adenoma tiroideo (un’escrescenza non cancerogena nella ghiandola tiroidea), poliposi adenomatosa familiare (una malattia genetica che causa escrescenze anomale nell’intestino).

Una ricerca svedese ha dimostrato che le persone che si espongono per lavoro a solventi (tipo di sostanza chimica usata nell’industria manifatturiera, meccanica e tessile) hanno un rischio leggermente più alto di sviluppare un tumore alla tiroide rispetto al resto della popolazione.

Un caso su quattro di carcinoma midollare della tiroide è dovuto a mutazioni genetiche ereditarie ed esistono 3 tipi di carcinoma midollare tiroideo ereditario: tumore midollare tiroideo familiare, neoplasia endocrina multipla sindrome tipo 2°, neoplasia endocrina multipla sindrome tipo 2B.

Le donne sarebbero più soggette a sviluppare un tumore della tiroide rispetto agli uomini, forse a causa degli sbalzi ormonali dovuti all’apparato riproduttivo femminile; e la maggior parte dei casi di tumore delle tiroide colpiscono persone comprese tra i 30 e i 50 anni d’età.

SINTOMI: dopo aver analizzato la storia completa del paziente, l’accurata palpazione della tiroide informa sulla localizzazione, il volume e la consistenza dei noduli e la loro mobilità durante la deglutizione.

L’esame del collo può, inoltre, chiarire la presenza e l’estensione di un’eventuale coinvolgimento linfonodale.

I segni indicativi di un tumore maligno sono: noduli solidi o irregolari o fissati ai tessuti adiacenti; linfonodi palpabili al collo, rapido accrescimento del nodulo in settimane o mesi, difficoltà alla deglutizione dei cibi o raucedine.

Dato che l’incidenza di malignità nei noduli tiroidei è circa il 10% ( vedi Nel sociale, relazione Conclusiva) non essendo presenti sintomi tipici della neoplasia, se non in fase molto avanzata , si raccomanda l’esecuzione di una ecografia tiroidea di screening a tutti i parenti di chi soffra di malattie tiroidee (le patologie tiroidee presentano una elevata familiarità) ed almeno una vita nella vita nei soggetti che non hanno familiarità per malattie tiroidee.

DIAGNOSI: L’endocrinologo, dopo aver individuato il nodulo, prescrive una serie di esami per misurare gli ormoni tiroidei nel sangue e il TSH, ovvero l’ormone che regola il funzionamento della tiroide per valutare un’eventuale modificazione patologica dei livelli ormonali che, in genere, è indice di una patologia di tipo infiammatorio o autoimmune più che tumorale. Vanno logicamente dosati anche i livelli di Ft3-Ft4 – TPO -TGA e Calcitonina (vedi Gli esami del sangue).

La scintigrafia tiroidea è un esame specifico per valutare il corretto funzionamento della tiroide, eseguito grazie alla somministrazione di iodio radioattivo. I noduli ricchi di iodio radioattivo appaiono alla scintigrafia intensamente colorati ( “noduli caldi”), mentre se il nodulo non ingloba iodio si definisce “nodulo freddo”.

Oggi l’esame più semplice per studiare la tiroide è l’ecografia, che permette di identificare i rapporti del nodulo con la ghiandola tiroidea, i tessuti circostanti e le loro caratteristiche.

In presenza di un nodulo sospetto, và eseguito sempre  un esame citologico ecoguidato, che consiste nel prelievo di materiale cellulare dal nodulo nel corso di un’ecografia, controllando la corretta posizione dell’ago introdotto attraverso la cute. (vedi Noduli tiroidei).

Questo esame risulta FONDAMENTALE per la sicurezza diagnostica tra nodulo benigno e nodulo maligno. Un ulteriore approfondimento diagnostico può essere costituito da una TC o risonanza per studiare meglio le caratteristiche del nodulo, della ghiandola, i suoi rapporti con le strutture del collo e del mediastino e lo stato dei linfonodi del collo.

A seguito del risultato dell’agoaspirato tiroideo si deciderà se il nodulo è benigno o maligno.

In Europa viene eseguita la classificazione  della British Thyroid Association che distingue 5 classi di refertazione (separando l’indeterminata dalla sospetta). 

Agoaspirato e Tumori Tiroidei

L’agoaspirato tiroideo ( FNAC ) è l’esame cardine che di fronte ad un nodulo tiroideo sospetto ( vedi Noduli Tiroidei ) ci permette di esaminare un campione di cellule provenienti da quel nodulo e poterlo quindi classificare come nodulo benigno, sospetto di malignità o maligno.

E’ un esame assolutamente indolore eseguito ambulatorialmente sotto guida ecografica che permette di prendere materiale da esaminare direttamente dai noduli che presentano caratteristiche dubbie.

La citologia che personalmente utilizzo , è quella in fase liquida, che rappresenta il presente /futuro rispetto alla citologia tradizionale su comune vetrino e presenta numerosi vantaggi, in primis la assente contaminazione ematica ( questo perchè tutto il materiale prelevato viene posto in una provetta con una soluzione chimica particolare che permette di separare il sangue dalle cellule tiroide ) con un evidente maggiore qualità ed attendibilità dell’esame, in secundis la standardizzazione del metodo e terza e più importante cosa permette di conservare cellule tiroidee per esecuzione di test di biologia molecolare da effettuare in caso di risultati dubbi.

Come gia accennato le classi di citologia tiroidea sono:

  •       Tir 1  ossia materiale inadeguato ( esame da ripetere )
  •       Tir 1 C  ( presenza di componente cistica )
  •       Tir 2   ( nodulo benigno )
  •       Tir 3 A   ( inconclusivo/indeterminato, lesione follicolare a basso rischio )
  •       Tir 3 B   ( inconclusivo/indeterminato, lesione follicolare ad alto rischio )
  •       Tir 4   ( nodulo altamente sospetto di malignità )
  •       Tir 5   ( nodulo maligno )

Le condotte mediche saranno osservazionali / ripetizione dell’esame nelle classi Tir 1-1C e 2 con controlli ecografici a 6 mesi dall’esame per valutare se nodulo in accrescimento volumetrico il ricorso a terapia medica TSH semi soppressiva ( Vedi Terapia con ormoni tiroidei ) e saranno logicamente chirurgiche dalla classe Tir 3 in avanti. Per discriminare noduli sospetti della classe Tir 3 si possono eseguire analisi di biologia molecole ( ricerca di mutazioni del gene BRAF …), PET TC per cercare di ottenere informazione sempre più accurate che ci permettano di indirizzare il Paziente verso una chirurgia tiroidea o verso controlli endocrinologici con ecografie tiroidee nel tempo.

Possono evidentemente essere chirurgici anche noduli delle classi 1 -2 se noduli di grosse dimensioni, a rapido accrescimento.

La condotta terapeutica e’ chirurgica per le classi 3, 4 e 5.

CURA: I metodi usati per trattare il cancro della tiroide includono: la tiroidectomia, consistente nella rimozione dell’intera tiroide.

Un piccolo carcinoma papillare o follicolare della tiroide può essere curato con un intervento conservativo di lobectomia e istmectomia, cioè l’asportazione del solo lato coinvolto e del tratto di tiroide che unisce i due lobi.

Dopo l’intervento chirurgico, e dopo la radioiodioterapia ,si inizia la terapia sostitutiva con l’ormone tiroideo levotiroxina per tutta la vita: si tratta di una pillola che fornisce l’ormone mancante che la tiroide normalmente produce, sopprimendo la produzione di ormone stimolante della tiroide (TSH) dalla ghiandola pituitaria.

Il trattamento con lo radioattivo viene spesso utilizzato dopo la tiroidectomia per distruggere qualsiasi tessuto tiroideo sano residuo, così come le zone microscopiche di cancro alla tiroide che non sono state rimosse durante l’intervento.

Tale trattamento può essere usato anche per trattare il cancro alla tiroide che si ripresenta dopo il trattamento o che si diffonde ad altre zone del corpo.

La radioterapia esterna viene generalmente utilizzata per trattare il cancro alla tiroide che si è diffuso alle ossa, mentre la chemioterapia , di solito somministrata per infusione attraverso una vena, consentendo alle sostanze chimiche di viaggiare in tutto il corpo, eliminando le cellule in rapida crescita, comprese quelle tumorali, non viene comunemente usata nel trattamento del cancro alla tiroide, ma può dare beneficio ad alcuni pazienti che non rispondono alle terapie più standard.

Concludendo dobbiamo tranquillizzare i pazienti in quanto  i tumori tiroidei sono di facile cura tramite intervento chirurgico e la prognosi per i pazienti è generalmente molto buona;

questa logicamente è tanto più favorevole quanto più precoce è la diagnosi, per cui appare FONDAMENTALE il ricorso all’Ecografia Tiroidea che ci permette di diagnosticare in tempo anche piccoli noduli, che se sospetti vengono controllati con l’agoaspirato e se si conferma il sospetto clinica di neoplasia tiroidea avviati all’intervento.